1964年因演出義大利西部片《荒野大鏢客》而一夜成名,1971年又以《緊急追捕令》確立動作片巨星的地位,同年他也以《迷霧追魂》一片躋身導演之林。1992年他所執導的《殺無赦》奪得奧斯卡最佳影片與導演獎。
80年代中,梅莉的事業繼續攀向高峰。她出演了伍迪艾倫的《曼哈頓》,在《法國中尉的女人》一人分是兩角飾演迷樣女子與女演員,《絲克伍事件》中的Karen Silkwood一角被美國電影協會選為100為最佳螢幕英雄第47名,與勞勃瑞福合作《遠離非州》,與傑克尼柯遜合作《紫苑草》,拿下坎城影展影后的《暗夜哭聲》等一系列廣受好評的電影。1984到1990年間,她獲得四次奧斯卡最佳女主角的提名,是所有演員望塵莫及的。
不過到了90年代時,她完美的演技卻受到了許多評論家的抨擊。他們指責她總是演一些「冷冰梅莉開始拓寬自己的選角範圍,其中包括喜劇《捉神弄鬼》、片中說著義大利腔英語的《麥迪遜之橋》、她唯一的動作電影《驚濤駭浪》以及溫馨親情片《親情無價》等,更加證明了自己沒有極限的多元演技。
進入21世紀,越來越多的人視梅麗為當今世界上最有成就的演員。如此高的地位也使她能夠出演範圍更加廣泛的電影。她為電視動畫連續劇《辛普森一家》配過音,為史提芬·史匹伯導演的《A.I人工智慧》中Blue Mecha配音,與尼可拉斯凱吉合作出演《蘭花賊》,在HBO改編的6小時迷你影集《美國天使》中一人分飾四角,與妮可基嫚和茱莉安摩爾共同拍攝《時時刻刻》。2006年改編自暢銷小說的《穿著Prada的惡魔》梅莉飾演一位尖酸刻薄的時尚總編輯,一頭銀髮、時尚的裝扮加上冷峻的眼神,更讓梅莉攀上事業高峰,也讓時下年輕人認識了這位偉大的女演員。2008年的歌舞音樂劇《媽媽咪呀!》,梅莉證明了她年近60還能歌善舞的實力,此片也是她從影生涯以來票房最高的作品。
近年梅莉史翠普仍演出不少知名電影,
2011年真人真事的電影《鐵娘子:堅固柔情》
2013年與茱莉亞羅勃茲上演母女緊張關係的《八月心風暴》
2014年改編自暢銷反烏托幫小說的《記憶傳承人:極樂謊言》以及童話故事大熔爐的《魔法黑森林》
2015年《女權之聲:無懼年代》
2016年《走音天后》