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查克葛里芬納奇在北卡羅來納州大學以一分之差無法畢業之後,就搬到紐約市發展。他一開始是在時代廣場一間賣漢堡的小酒館後方演出他的招牌喜劇,後來升級在紐約市的俱樂部和咖啡廳演出脫口秀。
他在餐廳打雜時獲得第一份正式表演工作,演出NBC電視台的情境喜劇《Boston Common》。之後他繼續參加各種脫口秀節目的演出,包括大衛賴特曼主持的《大衛賴特曼午夜漫談》、柯南歐布萊恩主持的《Late Night with Conan O’Brien》及吉米凱莫主持的《Jimmy Kimmel Live!》。
查克葛里芬納奇在影壇的突破作品是陶德菲利普斯執導的《醉後大丈夫》系列,第一集推出後就成為影史上最賣座的限制級喜劇片,第二集的票房更加亮眼,打破第一隻的紀錄,再度登上影史上最賣座限制級喜劇片的寶座。 前作《醉後大丈夫》贏得金球獎喜劇或音樂類的最佳影片獎,也是使查克葛里芬納在國際影壇嶄露頭角的作品。2009年12月,他跟布萊德利古柏和艾德荷姆斯還因《醉後大丈夫》登上GQ雜誌「年度男性風雲人物」特刊的封面。完結篇《醉後大丈夫3》於2013年5月上映。
2011年,查克葛里芬納替賣座動畫喜劇片《鞋貓劍客》的重要角色配音,其他聲演卡司也有安東尼奧班德拉斯和莎瑪海雅克;以及演出家庭音樂喜劇片《布偶歷險記》,跟傑森席格合演。他較近的電影作品還包括跟導演陶德菲利普斯再度合作的《臨門湊一腳》,跟小勞勃道尼合演;以及《說來有點可笑》,在2010年多倫多影展首映。
2012年,查克葛里芬納演出傑洛奇執導的喜劇片《官賤對決》,跟威爾法洛合演。他之前也演過傑洛奇執導的喜劇片《豬頭晚餐》,跟史提夫卡爾和保羅魯德合演;以及《十億美元大電影》,跟威爾法洛合演。
查克葛里芬納的其他電影作品包括:傑瑞布魯克海默製作的賣座片《鼠膽妙算》;獨立電影《宅男卡卡》,跟麥可塞拉、史蒂夫布希密及雷李歐塔合演;在傑森瑞特曼執導的奧斯卡獎提名片《型男飛行日誌》中客串演出;《頭彩冤家》,跟卡麥蓉狄亞和艾希頓庫奇合演;側拍四位地下喜劇演員的紀錄片《The Comedians of Comedy》;以及西恩潘執導的好評寫實片《阿拉斯加之死》。他之前的其他電影作品還包括《願景與幻想》、《鬼狗母女》、《愛情泡跳碰》、《鬼潛艇》、《聯邦大蠢探》及《巔瘋極限》。
小螢幕方面,查克葛里芬納演過HBO喜劇影集【凡人煩人】,跟傑森薛茲曼和泰德丹森合演。此外,他主持過備受好評的VH1電視台談話節目「Late World with Zach」,也自編自演Comedy Central 電視台的「美國狗仔隊文化之放狗咬人」。